NUEVA
GENERACIÓN DE MEDICAMENTOS PARA LA DIABETES TIPO2.
INHIBIDORES DEL
COTRANSPORTADOR SODIO-GLUCOSA TIPO 2 (SGLT2).
Durante mucho tiempo el riñón se ha
considerado principalmente un órgano de eliminación y un regulador de la sal y
del equilibrio iónico. Alguna vez se pensó que era la causa estructural de la
diabetes, pero actualmente es reconocido como un órgano importante en la
regulación del metabolismo glucídico, interviniendo en la gluconeogénesis, en
la filtración glomerular y en la reabsorción de glucosa en los túbulos
contorneados proximales.
Durante el ayuno, el 55% de la
glucosa proviene de la gluconeogénesis, de la que sólo son responsables el
hígado y el riñón. El riñón es responsable del 20% de la producción total de
glucosa y del 40% de la producida por gluconeogénesis.
Los glomérulos de un adulto sano
filtran aproximadamente 180 g. de glucosa cada día. En circunstancias
normales, casi toda la glucosa se reabsorbe y menos del 1% se excreta con
la orina. La glucosa, una vez filtrada en el túbulo, deberá ser transportada
fuera del mismo, a través de las células epiteliales tubulares y después, a
través de la membrana basolateral, hacia el capilar peritubular. En condiciones
óptimas, cuando la carga de glucosa tubular es de aproximadamente 120 mg/min. o
menos, no se pierde la glucosa en la orina. Sin embargo, cuando la carga de
glucosa excede aproximadamente los 220 mg/min. (“el umbral de glucosa”), la
glucosa comienza a aparecer en la orina. La concentración de glucosa en sangre
necesaria para superar “el umbral de la glucosa” tubular, varía en cada
individuo y con la edad, y oscila entre 130 y 300 mg/dl.
El 90% de la glucosa filtrada se
reabsorbe por la alta capacidad del transportador SGLT2, en el segmento
contorneado del túbulo proximal, y el 10% restante de la glucosa filtrada se
reabsorbe por el transportador SGLT1, en el segmento recto del túbulo proximal
descendente. El resultado es que no aparece glucosa en la orina.
¿Qué son los transportadores de
SGLT2?. Se trata de proteínas transportadoras
que se encargan de reabsorber la glucosa que normalmente se excreta por la
orina y que así se acumula como reserva de energía para el cuerpo humano. En
los no diabéticos las proteínas SGLT son de mucha utilidad, ya que de esa
manera el organismo cuenta con las reservas de energía necesarias para su
normal desenvolvimiento. Pero, lamentablemente, estas proteínas funcionan igual
en personas con diabetes, con lo que el organismo reabsorbe la glucosa que ha
sido filtrada por los riñones y esta regresa al torrente sanguíneo, en lugar de
ser expulsada por la orina, elevando aun más los niveles de glucemia.
En personas con diabetes tipo1,
Morgensen et al., han demostrado que la reabsorción tubular de la glucosa está
incrementada. En los pacientes con diabetes tipo2, se han publicado resultados
contradictorios.
La causa más frecuente de glucosuria
es la diabetes. Los pacientes no excretan glucosa en la orina hasta que la
concentración de glucosa en sangre no sea superior a 180 mg/dl., lo que no
ocurre normalmente en pacientes no diabéticos.
Papel del transportador SGLT2.-
El primer paso en la reabsorción de
la glucosa de la orina, implica el transporte de glucosa desde los túbulos a
los capilares peritubulares a través de las células epiteliales tubulares, lo
que se consigue con los cotransportadores sodio-glucosa (SGLT). Los SGLT
constituyen una gran variedad de proteínas de membrana que actúan en el
transporte de glucosa, aminoácidos, vitaminas, iones, etc., a través de la
membrana del borde “en cepillo” de los túbulos renales proximales, así como del
epitelio intestinal. SGLT1 es un transportador de baja capacidad y de alta
afinidad; se encuentra principalmente en el tracto gastrointestinal y también
en el segmento S3 del túbulo proximal renal. Es el transportador
clave de la absorción de glucosa en el tracto gastrointestinal, pero su impacto
en el riñón es menos importante; representa alrededor del 10% de la reabsorción
de glucosa. Tiene algún interés farmacológico, porque su bloqueo atenúa la
absorción gastrointestinal de glucosa y podría inducir la pérdida de peso o
reducir la hiperglucemia postprandial.
En cambio, el SGLT2 es un
transportador de gran capacidad y de baja afinidad, y se encuentra
principalmente en el riñón.
Un tercer miembro de esta familia,
el SGLT3, se encuentra ampliamente en el músculo esquelético y sistema
nervioso. Se cree que no es un transportador de glucosa sino que actúa como
sensor.
El SGLT de mayor prevalencia e
importancia funcional en el riñón es el SGLT2, por lo que se ha convertido en
el de mayor interés en el ámbito de la diabetes. Este transportador se
encuentra en una densidad alta en el segmento S1 (el segmento
inicial) del túbulo proximal.
Para observar los efectos de la
inhibición del transportador SGLT2, ha servido de modelo la glucosuria renal
familiar, en la que, por mutación de un gen encargado de la codificación de
la proteína transportadora SGLT2, los pacientes excretan más de 100 g de
glucosa en orina de 24 Horas, sin presentar otros síntomas.
La diabetes mellitus tipo 2 se
asocia con incremento de la actividad de SGLT2 y está demostrado que el
sistema renal es una parte importante en el balance energético corporal
mediante la regulación de la absorción de glucosa y que en los diabéticos
parece existir una mala adaptación a este mecanismo. En la diabetes, la
reabsorción de glucosa puede estar aumentada en términos absolutos por un
incremento de la reabsorción tubular de glucosa.
¿Qué función desempeñan los
inhibidores de SGLT?.-Estos inhibidores bloquean la acción de la proteína
SGLT, permitiendo que la glucosa que no es utilizada y es filtrada por los
riñones, pueda ser expulsada por la orina, disminuyendo así los niveles de
glucemia y de HbA1c, permitiendo lograr un mayor control de la diabetes. Varias
empresas trabajan en el desarrollo de estos inhibidores, enfocándose unas en
inhibidores SGLT1, otras en SGLT2 y otras en los dos. Algunos de los productos
que ya se encuentran en estudio son: dapagliflozin, canagliflozin,
remogliflozin, sugigliflozin, empagliflozin, etc.
En 1835 químicos franceses aislaron
una sustancia de las raices de los manzanos, la florizina, que se empleó
para tratar la fiebre, las enfermedades infecciosas y la malaria. No fue hasta
50 años después de su descubrimiento que se comprobó que altas dosis de
florizina causaban glucosuria.. Fue en 1970 cuando se descubrió que la
glucosuria inducida por florizina se debía a que inhibe un sistema
activo de transporte responsable de la reabsorción tubular de glucosa. Entre
1980 y 1990 se identifica el transportador SGLT2 y se comienza a perfilar la
inhibición de este transportador como tratamiento de la diabetes mellitus tipo
2. Por tanto, la florizina ha sido el primer inhibidor conocido de SGLT2. Sin
embargo, la florizina no pudo utilizarse como tratamiento de la diabetes
mellitus tipo2 por varias razones. En primer lugar, porque su absorción
intestinal es muy pobre y, en segundo, porque no es un inhibidor selectivo de
SGLT2, ya que también inhibe el SGLT1, causando en muchos casos diarrea osmótica.
En animales no diabéticos, la
inhibición de SGLT2 no altera la glucosa plasmática porque se incrementa la
gluconeogénesis hepática para compensar la glucosuria. En animales diabéticos,
los inhibidores de la SGLT2 producen glucosuria dosis-dependiente y una
significativa reducción de la glucosa plasmática.
Este nuevo grupo de medicamentos se
presentó en el último Congreso Mundial de Diabetes de la Federación
Internacional de Diabetes y constituyen la próxima generación de
medicamentos para la diabetes.
Actualmente se han desarrollado
fármacos análogos a florizina que son selectivos para SGLT2 y con una mejor
absorción intestinal. Entre ellos se encuentran todos los nombrados
anteriormente, cuyos ensayos clínicos se encuentran en fase III. Además está en
estudio la molécula ISIS-388626, que es un oligonucleótido que disminuye la
transcripción del gen que codifica el transportador SGLT2 y que en animales
reduce el ARNm (ácido ribonucléico mensajero) de SGLT2 en un 80%, sin alterar
el SGLT1, reduciendo significativamente la glucosa en ayunas, la glucosa
postprandial y la hemoglobina glicosilada. De los inhibidores de SGLT2, el más
desarrollado es dapagliflozina.
En pacientes diabéticos tipo 2, la
dapaglifozina por vía oral se absorbe rápidamente, en un tiempo promedio de 1
hora y su vida media es de unas 16 horas. Ha demostrado tener un efecto
hipoglucemiante a dosis de 2’5, 5, 10, 20 y 50 mg diarios. La mayoría de los
ensayos clínicos en fase III que están en curso evalúan los efectos de dosis
diarias de 2’5, 5 y 10 mg. Con dapagliflozina se presentaron glucosurias
comprendidas entre 52 y 85 g/día, la HbA1c se redujo en torno a -8%, la
glucemia en ayunas se redujo entre 16 y 30 mg/dl; también se observó pérdida de
peso entre 2’2 y 3’2 kg y un incremento del volumen urinario de 107 a 470
ml/día. Se está ensayando su uso en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que
no se controlan con dieta y ejercicio, tanto en monoterapia como en combinación
con metformina, sulfonilureas, tiazolidindionas o insulina.
Los estudios realizados con
dapagliflozin demostraron que el uso de este inhibidor de SGLT2 reduce
significativamente los niveles de HbA1c y de glucosa en sangre, de manera
segura y sin efectos secundarios adversos de consideración. En ese estudio que
se encuentra en Fase III, han participado 274 pacientes con HbA1c de 7’0% a
10’0%, dividido en 4 grupos, a los que se les administró 2’5, 5 y 10 mg de
dapagliflozin a los tres primeros, y el cuarto grupo fue tratado con placebo. A
las 24 semanas la HbA1c se redujo el 0’58%. 0’77% y 0’88% respectivamente,
mientras que el grupo tratado con placebo sólo se redujo el 0’23%. Además, los
grupos tratados con dapagliflozin tuvieron pérdida continua de peso y
disminución de los niveles de glucemia, sin que se presenten episodios de
hipoglucemia.
Estos inhibidores no funcionan en
base al control de la insulina en el cuerpo, sino en base a la eliminación de
la glucosa a través de la orina
En cuanto a efectos adversos, se
observó un discreto aumento en la incidencia de infecciones del tracto urinario,
mareos, cefaleas, fatiga, lumbalgia y nasofaringitis. Está contraindicado en
insuficiencia renal. Entre los grupos del estudio no hubo diferencias en la
frecuencia de episodios de hipoglucemias ni de hipotensión.
En resumen, los inhibidores del transportador de glucosa
SGLT2 suponen un nuevo abordaje terapéutico de la diabetes mellitus tipo 2 y
han demostrado que promueven la pérdida de peso, restauran la normoglicemia,
reducen la glucemia en ayunas, la glicemia postprandial y la HbA1c, y mejoran
el funcionamiento de la célula beta y la sensibilidad a la insulina.
Lo más atractivo del uso de estos
inhibidores es que no intervienen en el proceso metabólico, por lo que pueden
utilizarse como complemento o acompañamiento al tratamiento habitual de la
diabetes, mejorando significativamente los niveles de glucemia y de hemoglobina
glicosilada (HbA1c).
Conceptos clave.-
1º.-El 55% de la producción de
glucosa proviene de la gluconeogénesis. El riñón es responsable del 40% de la
glucosa producida a través de la gluconeogénesis, lo que equivale al 20% de la
producción total de glucosa.
2º.-En el riñón, el transportador
principal de la reabsorción tubular de glucosa es SGLT2.
3º.-En la glucosuria renal familiar
existe una mutación del gen SCL5A2, que codifica a SGLT2. En estos pacientes no
hay incremento en la incidencia de diabetes o de enfermedad renal. El único
hallazgo es glucosuria asintomática en la mayoría de los casos.
4º.-En los pacientes diabéticos se
ha observado un incremento en la actividad transportadora de SGLT2, lo que se
traduce en un aumento de la reabsorción tubular de glucosa.
5º.-Los inhibidores de SGLT2 se
perfilan como tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, al inducir glucosuria
y, provocar por tanto, la disminución de la glucemia plasmática y de la
glucotoxicidad.
Ramiro Aguilera. Médico y Presidente
de la Asociación de Anticoagulados de Granada. Octubre-2012.
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