NUEVOS Y ACTUALES ANTICOAGULANTES

NUEVOS Y ACTUALES ANTICOAGULANTES

            Durante los últimos 60 años, los anticoagulantes orales (ACO) que hemos usado y seguimos usando, son los antagonistas de la vitamina K (AVK), el acenocumarol (Sintrom) y la warfarina (Tedicumar). Sabemos que estos fármacos son muy eficaces y muy baratos para su uso en la prevención de eventos tromboembólicos, pero hemos de reconocer que tienen una serie de propiedades farmacológicas desfavorables, tales como una estrecha ventana terapéutica (con el peligro de hiper o hipodosificación), numerosas interacciones tanto farmacológicas como dietéticas, gran variabilidad de acción entre distintas personas y en el mismo individuo, y la necesidad de realizar frecuentes controles. Por ello, durante muchos años, se ha intentado conseguir nuevos anticoagulantes tan eficaces como los anteriores, pero sin sus propiedades negativas; fármacos que puedan administrarse por vía oral pero sin necesidad de controles, sin interferencias farmacológicas ni dietéticas y de fácil dosificación. Si se consiguen alcanzar estas metas, los nuevos anticoagulantes se habrán aproximado enormemente al “anticoagulante ideal”.

            En este resumido trabajo nos vamos a centrar en aquellos fármacos cuyo desarrollo clínico se encuentra más avanzado y ya han sido aprobados por muchas agencias nacionales e internacionales (incluida la española) para utilizarlos en diversas indicaciones. Entre ellos se encuentran el dabigatran (un inhibidor directo de la trombina), el rivaroxaban y el apixaban (inhibidores directos del factor Xa).

            Para la utilización de estos fármacos debemos conocer su vida media, su vía de eliminación y sus posibles interacciones medicamentosas. En lo que respecta a su vida media hemos de saber que es mucho más corta que la de las AVK, algo menor de las 24 horas, lo que tiene importancia en el caso de complicaciones hemorrágicas o de intervenciones quirúrgicas más o menos cruentas, ya que si  un día dejamos de administrar la dosis correspondiente, el efecto anticoagulante casi desaparece por completo. Respecto a la vía de eliminación, el dabigatran y rivaroxaban lo hacen por el riñón y el apixaban, por vía biliar.

            Una de las pegas de estos nuevos fármacos es la ausencia de antídotos específicos para ellos, pero este problema pierde relevancia por su corta vida media, como hemos explicado, lo que facilita su manejo en una complicación hemorrágica. Con sólo suprimir la  siguiente dosis diaria o la anterior (en caso de intervención quirúrgica), puede ceder o se puede prevenir la hemorragia. No obstante, se siguen buscando los antídotos específicos.

            La gran ventaja de estos nuevos anticoagulantes es que, por su predecible farmacocinética, no requieren controles de laboratorio. No obstante, en caso de precisar una cirugía de carácter urgente, puede ser conveniente o necesario saber el grado de anticoagulación en ese momento, para lo cual, el tiempo de trombina (TT) es muy sensible a la presencia de dabigatran en plasma y es un buen test cualitativo. Recientemente se ha comercializado un test consistente en un TT modificado (Hemoclot), que parece poseer una buena correlación con la concentración plasmática de dabigatran. En cuanto a los inhibidores directos del factor Xa, el tiempo de protrombina (TP) parece ser de los más sensibles.

            NUEVOS A.C.O. EN CIRUGÍA ORTOPÉDICA.-La artroplastia de cadera y rodilla fueron las primeras indicaciones en las que se evaluó la eficacia y seguridad de estos nuevos anticoagulantes, ya que se trata de intervenciones con un elevado riesgo de tromboembolismo venoso (TEV).

            El estudio con dabigatran en cirugía sustitutiva de cadera y rodilla, en el que se incluyeron más de 34,000 pacientes, se denominó RE-VOLUTION. Se emplearon dosis diarias de 150 y 220 mg., al menos durante un mes y se demostró la no inferioridad de dabigatran oral frente a enoxaparina (40 mg./día), tanto en la prevención de procesos tromboembólicos como en procesos hemorrágicos.

            El programa de investigación con rivaroxaban incluyó 4 estudios en fase III (RECORD 1-4), con gran número de pacientes, demostrando la superioridad de rivaroxaban en cirugía ortopédica, a dosis fija de 10 mg/día, frente a la profilaxis habitual con heparina de bajo peso molecular (HBPM). La incidencia de complicaciones tromboembólicas fue significativamente menor con rivaroxaban y similar, la incidencia de hemorragias mayores.

            Ambos anticoagulantes están aprobados para su utilización en la profilaxis antitrombótica en artroplastia de cadera y rodilla. Hay que tener en cuenta el ajuste de dosis de dabigatran en caso de edad superior a 70 años o insuficiencia renal moderada (está contraindicado en caso de aclaramiento de creatinina < 30 ml./min.), mientras que la dosis de rivaroxaban es fija (contraindicado sólo en caso de Acl.Cr.<15 ml./min.

            En cuanto a apixaban, los resultados del estudio ADVANCE-1 en pacientes sometidos a cirugía de rodilla, no fueron del todo positivos en comparación con enoxaparina. Los estudios ADVANCE 2 y 3 en pacientes sometidos a artroplastia de cadera y rodilla respectivamente, han confirmado la eficacia y seguridad de este inhibidor directo del factor Xa a dosis de 2’5 mg/12 horas, comenzando 12-24 horas después de la intervención. Una de las ventajas de apixaban se debe a su eliminación preferente por vía biliar, por lo que su uso en insuficiencia renal implicaría un menor riesgo de acumulación.

            Aunque ni dabigatran ni rivaroxaban requieren controles de laboratorio, habrá que estar atentos a aquellas situaciones con mayor riesgo de acumulación (ancianos e insuficiencia renal). El no precisar controles no evita tener que realizar un seguimiento periódico del paciente en la consulta para comprobar la correcta evolución del proceso trombótico y la ausencia de complicaciones relevantes. Hay que educar y concienciar a los pacientes para que no descuiden su labor preventiva.

            NUEVOS A.C.O. EN FIBRILACIÓN AURICULAR.-El estudio RE-LY aleatorizado, se hizo con 18,113 pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) y, al menos, un factor de riesgo embólico (antecedentes de ictus, accidente isquémico transitorio, embolia sistémica, fracción de eyección del ventrículo izquierdo < al 40%, insuficiencia cardiaca, 75 o más años de edad, 65 o más años de edad y diabetes o cardiopatía isquémica o hipertensión). La eficacia se midió por la incidencia de ictus o embolia sistémica, y la seguridad, por los eventos hemorrágicos. Se hicieron tres grupos: dabigatran a dosis de 110 mg/12 horas, dabigatran a 150 mg/12 horas, y warfarina, durante un periodo de dos años. La dosis de 110 mg/12 horas demostró una eficacia similar a la warfarina (no inferioridad), pero con una tasa significativamente menor de hemorragias. La dosis de 150 mg/12 horas resultó superior a la warfarina en eficacia, con tasa similar de hemorragias mayores.

            La dispepsia fue el efecto secundario más frecuente (12%) asociado al dabigatran, obligando a la supresión del tratamiento en algunos pacientes.

CONCLUSIONES PRINCIPALES DEL ESTUDIO RE-LY:

            1.- Dosis de dabigatran 110 mg/12 horas frente a warfarina:

·         Tasas comparables de ictus/embolia sistémica.

·         Reducción significativa del ictus hemorrágico.

·         Reducción significativa de las tasas de hemorragia mayor.

·         Reducción significativa de las hemorragias totales.

2.- Dosis de dabigatran 150/12 horas frente a warfarina:

·         Reducción significativa del ictus/embolia sistémica.

·         Reducción significativa del ictus hemorrágico.

·         Reducción significativa de la mortalidad vascular.

·         Tasas comparables de hemorragia mayor.

·         Reducción significativa de hemorragias totales.

Ya ha sido aprobado por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) el empleo de dabigatran para la prevención del ictus, advirtiendo que debe evaluarse la función renal antes de iniciar el tratamiento (contraindicado si hay insuficiencia renal grave) y durante el tratamiento en pacientes > de 75 años o cuando existe riesgo de deterioro de la función renal.

El principal estudio de rivaroxaban en F.A. (ROCKET-AF) recientemente publicado, aleatorizado y doble ciego, se hizo con dos grupos: uno con rivaroxaban a 20 mg/día (15 mg./día en pacientes con ClCr entre 34-49 ml./min.) y otro con warfarina para mantener un INR entre 2 y 3. Se incluyeron 14,264 pacientes. Por el criterio de eficacia (incidencia de ictus o embolia sistémica), el grupo de rivaroxaban fue de 2’12%/año y en el grupo de warfarina fue de 2’42 %/año. Respecto a seguridad (incidencia de hemorragias graves), el grupo de rivaroxaban fue de 14’90%/año y el grupo de warfarina fue de 14’5%/año. La mortalidad fue de 1’87%/año en el grupo de rivaroxaban y de 2’21%/año en el grupo de warfarina.

En noviembre y diciembre de 2011, la FDA y la EMA, respectivamente, han aprobado la indicación de rivaroxaban en F.A.N.V.

Muchos pacientes con FANV y moderado riesgo de embolismo no están tratados con AVK por el riesgo de hemorragia de estos fármacos y por la necesidad de efectuar controles con su empleo. Estos pacientes suelen recibir ácido acetil salicílico (AAS), que es menos eficaz que los AVK, pero presenta menos complicaciones hemorrágicas.

El estudio AVERROES se diseñó para comprobar si apixaban es superior a AAS  para prevenir el embolismo cerebral o sistémico en pacientes con FANV. Se incluyeron 5,600 pacientes en tres grupos. El primero se trató con apixaban a la dosis de 5 mg/dos veces al día. El segundo se trató con 2’5 mg/ dos veces al día (para pacientes > de 80 años, peso ≤ a 60 kg o creatinina≥ a 1’5 mg./dl. El tercero fue tratado con AAS a dosis entre 81 – 324 mg/día. Este estudio fue detenido prematuramente debido a que el apixaban resultaba claramente superior al AAS. En el grupo de apixaban la eficacia (combinación de ictus y embolismos) fue del 1’6% y en el grupo de AAS, 3’6%. La reducción del riesgo de ictus y embolismo sistémico con apixaban fue del 54%.

En el estudio ARISTOTLE se comparó apixaban a la dosis de 5 mg/ dos veces al día, frente a warfarina con un INR entre 2 y 3. Los resultados de este estudio mostraron que apixaban era superior a warfarina en la prevención del ictus y del embolismo sistémico y con menor riesgo hemorrágico y menor mortalidad.

Nos encontramos a las puertas de una más que probable gran revolución. Es de esperar que en los próximos meses o años, los nuevos ACO vayan sustituyendo a la warfarina y al acenocumarol en variadas indicaciones, especialmente, por lo numerosa, en la FA. Sin embargo ello no va a suponer la desaparición de las AVK, ya que seguirán existiendo indicaciones para su empleo, tales como los pacientes con prótesis valvulares mecánicas. El cambio para las indicaciones en las que han sido aprobados, se deben realizar de forma progresiva y con precaución. Ese cambio nos debe servir de aprendizaje para determinar la posición definitiva que deben ocupar estos nuevos fármacos.

Es imprescindible la educación rigurosa de estos pacientes, ya que al no precisar controles frecuentes pueden descuidar su adecuada vigilancia y tratamiento. En este sentido, los médicos de Atención Primaria han de jugar un importante protagonismo en la implantación y control de estos nuevos medicamentos.

Ramiro Aguilera Vaquero. Médico de la Asociación de Pacientes Anticoagulados de Granada. Junio de 2012.