HEPARINAS, CONCEPTO Y ACCIONES.

HEPARINAS, CONCEPTO Y ACCIONES.



INTRODUCCIÓN.- Este grupo de medicamentos, usados frecuentemente, tanto en medio hospitalario como extrahospitalario, forman parte del gran conjunto de los fármacos anticoagulantes y deben ser encasillados (salvo raras excepciones) en el grupo de los anticoagulantes inyectables. Son muy conocidos por todos los médicos y por una gran mayoría de los pacientes, en especial, por los anticoagulados. Sin embargo, cuando pretendemos ahondar en ese conocimiento preguntando sobre su mecanismo de acción, sobre la función que realizan, sus indicaciones, su dosificación, su monitorización (unas veces obligada y otras no) o porqué, ante una intervención quirúrgica, se debe poner una inyección de heparina y suprimir el anticoagulante oral, siendo su acción también anticoagulante. nos damos cuenta que existe un gran desconocimiento en el personal sanitario, salvo raras y honrosas excepciones.
Me gustaría equivocarme pero, en la mayoría de las ocasiones (por no decir en todas) en las que he preguntado, mis compañeros sanitarios sabían de este tema, lo mismo que yo, nada o casi nada. Como médico y como anticoagulado, el tema me ha interesado enormemente desde hace bastante tiempo. Quizás no le he preguntado al compañero adecuado o no he consultado las publicaciones que debía. El caso es que, hasta hace unos días, no he dado con ningún artículo que me aclarase este tema, tal y como yo deseaba. Quizás por mi torpeza, tras leer cientos de artículos, siempre me quedaba una laguna que me era imposible rellenar. Hoy estoy contento porque creo que, al fin, lo he conseguido y así os lo voy a intentar transmitir, ya que el tema merece la pena conocerlo como sanitarios y, sobre todo, si a la vez somos anticoagulados.
Las heparinas, como los dicumarínicos, pertenecen al grupo de medicamentos anticoagulantes de acción indirecta, es decir, aquellos que actúan sobre otras proteínas o sobre otras vías metabólicas, alterando el funcionamiento de la cascada de la coagulación. En cambio, los de acción directa, como la hirudina y el argatroban, son inhibidores directos de la trombina, siendo capaces por si solos de inhibir la cascada de la coagulación.
Hay dos clases de heparinas, la heparina no fraccionada (HNF) y las heparinas fraccionadas o heparinas de bajo peso molecular (HBPM).

HEPARINA NO FRACCIONADA (HNF).- Fue descubierta en el año 1916 por el estudiante de Medicina McLean. La mayoría de las preparaciones comerciales de HNF se obtienen de mucosa intestinal de cerdo y de pulmón de buey, y están constituidas por una mezcla de cadenas sulfatadas de glicosaminoglicanos de, al menos, una longitud de 18 unidades de sacáridos cada una, con peso molecular entre 3000 y 30000 daltons. La HNF es un anticoagulante de acción rápida, que ejerce dos funciones: Una es la acción antitrombótica, que la realiza a través de la inhibición del factor Xa. La otra es la inhibición del factor IIa (trombina), que está relacionada con la actividad anticoagulante. Ambas inhibiciones están mediadas por la antitrombina III (ATIII), que es una proteína de la sangre, una α-2 globulina, anticoagulante natural que neutraliza la trombina y el factor Xa y bloquea la formación de trombos de forma natural. Es la principal inhibidora de la coagulación y la deficiencia congénita de ATIII es una enfermedad hereditaria que predispone a la formación de trombos y forma parte de las trombofilias. Los anticonceptivos pueden disminuir los niveles sanguíneos de ATIII. Esta heparina sólo se usa en medio hospitalario y, como hemos visto, ejerce dos funciones a la par: una anticoagulante y otra antitrombótica.
La HNF realiza su acción aumentando la capacidad inhibitoria de la enzima ATIII sobre los factores de coagulación, impidiendo que la protrombina (factor II) se transforme en trombina (factor IIa) e impidiendo la acción del factor Xa. La acción de la ATIII se ejerce, normalmente, con lentitud, pero puede acelerarse hasta mil veces, cuando se le une la HNF
Cuando la HNF es utilizada a dosis terapéuticas altas (buscando anticoagulación inmediata) precisa monitorización. A dosis preventivas no necesita controles.
Su efecto anticoagulante no se mide por el tiempo de protrombina (TP) si no por el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) (normal entre 25 y 43 sg.), que es la prueba más simple y fiable para valorar la vía intrínseca de la coagulación y es la que suele solicitarse para investigar la causa de sangrados o de formación inexplicable de trombos, además de para monitorizar el tratamiento anticoagulante con HNF. Una prolongación del TTPa con el TP normal, sugiere una deficiencia de los factores VIII, IX, XI ó XII. Si están prolongados los dos, puede tratarse de una deficiencia de los factores X, V, III ó I (fibrinógeno).

HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR (HBPM).- Se obtienen por fragmentación química o enzimática de la HNF, realizada por distintos procedimientos (el más común es la despolimerización por ácido nitroso), originando moléculas más pequeñas, con pesos moleculares entre 1000 y 10000 daltons. Dependiendo de la técnica de despolimerización utilizada, se obtienen distintos tipos de HBPM, cuyas propiedades farmacocinéticas son también distintas, habiendo entre ellas diferencias en cuanto a peso molecular, estructura y acciones farmacológicas, contando sólo en común, con un pentasacárido de 1700 daltons en su estructura, que es esencial para su efecto anticoagulante. Por todo ello, cada HBPM debe considerarse como un fármaco distinto y las comercializadas en España son; la enoxaparina (Clexane), nadroparina (Fraxiparina), dalteparina (Fragmin), bemiparina (Hibor), y tinzaparina (Innohep).
Su acción antitrombótica la ejercen a través de la inhibición del factor Xa, tal como lo hace la HNF, pero la inhibición de la trombina (factor IIa), relacionado con la capacidad anticoagulante, se ve notablemente disminuida con respecto a la HNF, lo que constituye la propiedad más destacable de las HBPM y lo que las capacita para sustituir a los anticoagulantes orales en las intervenciones quirúrgicas, sin aumentar el riesgo de hemorragia y las que se aplican a los anticoagulados cuando el INR está fuera de rango.
Eso ocurre así porque la longitud de la cadena de heparina no influye en la inhibición del factor Xa, ya que sólo se necesita para ello cadenas de 5 sacáridos, mientras que para la inhibición de la trombina se necesitan cadenas de 18 sacáridos, como las que contiene la HNF. Por tanto, la HNF posee un coeficiente de actividad anti-Xa / anti-IIa igual a 1. Por el contrario, las HBPM contienen una gran proporción de cadenas de menos de 18 sacáridos, por lo que poseen una mayor capacidad de inhibición de la función anti-Xa (antitrombótica) que de la función anti-IIa (anticoagulante), con un cociente de actividad anti-Xa / anti-IIa mayor que 1, y este cociente varía entre las distintas HBPM, según su peso molecular. En base a esta teoría podemos esperar que las HBPM sean, al menos, tan eficaces o más que la HNF en su actividad antitrombótica y que presenten menor riesgo de sangrado.
Además, al acortar sus cadenas, las HBPM disminuyen su carga aniónica, teniendo menor afinidad por las proteínas plasmáticas, por las células endoteliales y por los macrófagos, todo lo cual contribuye a explicar las siguientes ventajas de las HBPM, en relación a la HNF:
a).- Elevada biodisponibilidad de las HBPM (90%) sobre la HNF (30%), al disminuir su unión a proteínas plasmáticas y a proteínas de la pared vascular.
b).- Mejor absorción por vía subcutánea por poseer cadenas más cortas que la HNF.
c).- Las HBPM poseen un metabolismo renal independiente de la dosis, lento y completo a las 24 horas. La HNF tiene dos vías de eliminación, una rápida y saturable de unión a células endoteliales y otra, más lenta, renal y dosis dependiente.
d).- Tienen menos reactividad frente a las plaquetas, porque su carga negativa es menor al tener sus cadenas más cortas, lo que conlleva menor incidencia de trombopenia inducida por heparina.
e).- El uso de la HNF se limita al ámbito hospitalario, donde su dosis se puede monitorizar. Las HBPM se pueden utilizar fuera y dentro de los hospitales, porque se administran por vía subcutánea y no precisan monitorización, salvo en pacientes con insuficiencia renal grave y en pacientes con peso menor de 50 kgs. o en obesos.
f).- La HNF prolonga el TTPa y el TP y aumenta el INR. Las HBPM casi no los alteran por lo que apenas presentan peligro de hemorragias.
Las HBPM se administran por vía subcutánea y su dosis depende del tipo de HBPM escogida, por lo que debe consultarse la posología recomendada para cada una, ya que los componentes de este grupo de fármacos no son intercambiables.
La biodisponibilidad y el tiempo de vida media de las HBPM son superiores a las de la HNF, persistiendo su actividad incluso 24 horas, por lo que con una sola inyección subcutánea al día, es suficiente. No pasan la barrera placentaria ni a leche materna, por lo que se pueden administrar a embarazadas y a madres lactantes. Se usan en la prevención o tratamiento de las enfermedades tromboembólicas. Hasta la fecha no se han comunicado interacciones medicamentosas con las HBPM.

Ramiro Aguilera. Médico y Vicepresidente de la Asociación de Pacientes Anticoagulados de Granada. Febrero de 2010.